E10 拯救心脏：逆转动脉老化的分子清道夫 ♾️ Matthew O'Connor: 7-酮胆固醇清除的转化研究 | 他山之石

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非常感谢你，Aubrey刚刚的演讲，很好地总结了我是怎么走到今天这一步的。说实话，Aubrey在这个过程中真的功不可没。

我最早了解到氧化胆固醇这个问题，就是从Aubrey那里学到的，这也是我今天主要想跟大家聊的话题。这发生在他刚才提到的那些事件之前。

当时我是研究生，他到我们学校来演讲，他在周边一些大学和院系做了几场不同主题的讲座，我也跟着听了好几场。他教给我的一个很重要的概念就是氧化胆固醇：当自由基，特别是氧自由基，碰上正常的胆固醇时，它很大概率会变成7-酮胆固醇。这种物质毒性很大，与衰老的多个方面都有关系。

02:05📍 你血管里有种毒素7-酮胆固醇，它会把负责清理垃圾的巨噬细胞变成中毒的泡沫细胞，这些细胞就像坏掉的清洁工，不但不干活还到处堆垃圾，这是衰老的隐形杀手

今天，我基本上只会讨论心血管疾病中的动脉粥样硬化，这是我们努力推进第一个药物进入临床试验时的重点研究方向。

但我想特别强调的是，这其实是一个基本的衰老机制，是随着年龄增长在各种细胞和组织中逐渐积累的一种基本损伤。动脉粥样硬化的机制和模型是这样的：动脉变厚并堵塞，主要与巨噬细胞有关。巨噬细胞的职责就是“吃”。在动脉粥样硬化中，它们会跑到病变的位置，去吃掉那里的垃圾，这也是它们的职责，它们在这方面干得很出色。

但问题是，当它们吃掉太多脂质和其他垃圾的时候，也会吞噬少量7-酮胆固醇。哪怕只是少量的7-酮胆固醇，随着时间推移，积累到一定程度后，这些物质会关闭巨噬细胞的溶酶体，也就是细胞里的垃圾处理器彻底停工。这样巨噬细胞无法代谢任何东西，脂质也不行，它们会不断吞噬，最后就膨胀成泡沫 细胞。而斑块中泡沫细胞的这一层，是斑块形成过程的关键一步。我们的目标就是想办法清除掉7-酮胆固醇，让巨噬细胞“重获新生”，重新去做它该做的工作。

** 03:11📍 传统药物要么没效果要么副作用太大，Matthew团队设计出一种"分子清道夫"，专门针对7-酮胆固醇，药效比现有方法强上千倍**

我想简单介绍一下人们治疗心血管疾病和开发疗法的历程。首先有些药物是为了降低心血管事件发生的风险，比如血液稀释剂。随后下一代药物是降脂疗法，这种疗法已经发展了大约三十年。再后来的降脂疗法虽然在降脂方面更有效，但本质上并没有带来根本性的变化。

而现在，就在当下，我们开始看到抗炎药物的出现，我认为这些药物开始解决一些实际的组织损伤问题和某些遗传问题，比如脂蛋白(a)。但我现在想推动我们进入真正的损伤逆转疗法，这就是我们在心血管疾病研究中关注7-酮胆固醇的原因。最近开始有一些高质量的临床数据显示7-酮胆固醇与心血管疾病的关联，虽然研究规模还不够大。大约有三项关于7-酮胆固醇和心血管疾病的较好规模研究，相比之下关于低密度脂蛋白的研究可能有上千项。

我认为这种关联不仅表现在与疾病的相关性上，还体现在风险方面：7-酮胆固醇水平越高，健康状况就越差。这让我相信我们正处在一个很好的时机，终于可以在我了解7-酮胆固醇近20年后，真正开始采取行动了。

回到基金会的工作，正如Aubrey在开始时提到的，我们在研究很多精巧的酶工程方法，但我开始思考如何能够快速将研究推向临床应用。

于是我深入查阅文献，发现了一类叫做环糊精的分子。环糊精是环状碳水化合物，80年代和90年代有大量研究探索了环糊精与胆固醇及氧化胆固醇的结合特性。

我们在基金会开始尝试这些分子，建立了一些实验方法，随后进行了计算机模拟。虽然今天没带计算数据，但我们最早的模型显示，当两个中等大小的β-环糊精以头对头方式结合时，能与7-酮胆固醇形成最佳结合，这是最稳定的复合体。

当我们取得进展后，我们就开始思考：如果这是这些分子自然结合的方式，那么与其像大多数人那样使用效力很弱的几十年前的环糊精进行实验，为什么不创造新的环糊精呢？如果我们将它们连接起来形成二聚体，并让它们保持那种特定构型会怎样？

长话短说，我们做到了，效果特别好。我们发明了一种新型的环糊精，它的效力大约是现有化学品目录里产品的1000倍，并且对7-酮胆固醇的特异性远高于普通胆固醇。这一点对于确保药物的有效性和安全性至关重要。

** 05:41📍 这个过程完全可逆，那些已经中毒变成垃圾堆的泡沫细胞，用了这个药之后居然能重新变回健康的巨噬细胞，如同死而复生**

我们能够合成大量的环糊精，并且架子上有许多高效的原型产品。虽然这些产品能够很好地结合胆固醇，但如果从细胞中去除过多的胆固醇，细胞会立刻崩溃，引发毒性。因此，我们小心地设计了环糊精，使其更倾向于结合7-酮胆固醇。

随后，我们按计划在泡沫细胞中进行实验。我们将巨噬细胞放在培养皿中，然后给它们添加少量的7-酮胆固醇，你可以在底部看到一组细胞中间有红色的脂滴，这种现象在添加少量7-酮胆固醇后就会迅速出现。

然而，当使用我们研发的药物后，细胞很快就恢复到了正常状态，不仅是看起来正常，功能也恢复得很好。无论是用小鼠的巨噬细胞还是人类的巨噬细胞，用7-酮胆固醇或氧化LDL处理，都能观察到同样的现象。它们不仅看起来更正常，还重新开始执行应有的功能。

巨噬细胞的任务是吞噬。当它们被7-酮胆固醇毒害时，吞噬能力会下降，并且会变成泡沫细胞。但当我们用候选药物UDP003逆转这个过程后，它们的功能就会恢复。

我在这里不会详细展开讲我们对这些细胞做的海量分析，但我放了几个例子，是我们进行的一些基因表达分析，用来观察脂质代谢中一些关键通路的变化。这些通路在细胞变成泡沫细胞时会关闭，但当我们用药干预后，它们又能够重新激活。

另一个现象是，巨噬细胞会启动一种信号，表示“别吃我”，这种机制与一些癌细胞躲避免疫系统的方式类似。目前，另一家公司正在研究这一特定细胞表面受体，以治疗动脉粥样硬化，并特别靶向CD47基因。我们想知道我们的药物是否也对这一受体有影响，结果发现我们确实能够使其水平降至接近正常值。

还有一个新发现，我觉得你们可能是第一批听到这个消息的。我们一直在分析巨噬细胞释放的炎症因子的特征，比较它们在正常状态、泡沫细胞状态以及干预救回来后所表现的变化。

在这里，我提供两个非常显著的例子，我们发现IL-8和MIP1α这两种促炎因子在细胞变为泡沫细胞时会被极度激活。这里讲的是激活倍数，而不是百分比增加。例如，IL-8在细胞转变为泡沫细胞时，上调了超过25倍，而在经过短时间的药物处理后，这种激活水平显著下降。

这就是我今天想重点分享的主要科研内容。最让人兴奋的是，我们现在不再只是个研发公司了，我们正转型成为一家临床阶段公司，而且我们正在积极准备，希望今年夏天晚些时候就能启动临床试验。

这是我们的临床试验计划。在整个计划里，接下来几页幻灯片我将稍微详细讲讲不同阶段的安排，至少会涉及前两个阶段。

** 08:18📍 实验室数据非常漂亮，今年夏天将开始人体临床试验，从动物实验到临床只用了几年时间，这在制药界算是火箭速度**

我们的第一阶段临床试验会在澳大利亚阿德莱德进行，主要侧重于安全性评估。同时，我们也会在部分患者中观察一些生物标志物的变化，这些结果会直接衔接到二期临床试验。到时候会招募更多患者，重点评估对冠状动脉疾病和斑块负担的疗效。

其实过去五到十年里，动脉粥样硬化斑块的无创成像技术已经有了很大的进步，这也给了我们一个非常好的机会，在未来几年去验证我们能否真正让人类的斑块退化。如果真能做到，那就有很多适应症可以去申报审批了，比如可以从外周动脉疾病这样的较小适应症开始，也可以看胸痛、心绞痛这类适应症，甚至可以直接冲击全面的冠状动脉疾病，目标是减少心梗和中风的发生。

这就是我们的策略。关键是，为了做到这一步，我们必须真正做出一个药物产品。这可远不只是Aubrey刚刚说的那么简单，他刚刚提到一些挑战和重要性，但我觉得他还是低估了这里面的难度、耗时和成本。不管是细胞或基因治疗、小分子药物，还是像我们这种中分子药物，要把它做到高质量、大规模生产，还要保证安全性，这真的非常不容易。我们最终把生产规模提升到了千克级别，还做成了液体制剂，现在已经装在无菌的一次性小瓶里，准备好给患者使用。我们的首批cGMP产品也已完成。

我们跟各国监管机构沟通了很多次，见过英国的监管部门，也和美国方面开过临床前会议。这周我们就要提交澳大利亚的临床试验申请了，目前正在对试验方案进行最后的修改。此外，所有的GLP安全性研究也已经完成，大小动物实验都做完了。我们的药物已经证明是安全的，如今已准备好进入第一期临床试验。

我们找来了一些非常厉害的人物，真正深入了心血管领域。就像Aubrey说的，我的背景主要是在衰老研究领域。在学术界时，我只专注于衰老研究，后来在衰老研究基金会也是如此。

而现在我们出来创办公司，把重点放在了心血管疾病上，这对我来说也是一段学习的过程。为此我们请到了一些顶级心脏病专家来当顾问，他们全都是心脏病领域的大咖。其中最重要的是Steve Nichols，他是澳大利亚最顶尖的心脏病专家，有他加入真的帮我们在澳大利亚打开了很多门路，让我们认识了许多关键人物，加快临床试验的推进，也能和最优秀的团队合作。他现在是我们一期临床的共同负责人。你要知道，像他这种人一般都是被大药企请去负责三期临床的，我们能请到他来帮助管理一期临床，真的非常幸运。

** 10:44📍 下个阶段的目标很激进，找150个血管堵塞80%的病人，看能不能把堵塞程度降到50%以下.Matthew认为这可能是长寿领域的"ChatGPT时刻"，一旦血管逆转成为现实，我们将颠覆性地触及衰老的本质**

简单说一下我们的一期临床实验，我们计划招募72个健康志愿者，这部分一完成，我们就会开始招募真正的患者。我们计划招募12位冠状动脉疾病患者，参加我们一期临床中的1b阶段。这些都已经有了详细的计划，就如我刚说的，希望两个月内能启动，也许六周后就可以开始。

接下来是二期临床的初步构想。我们打算招募跟1b阶段一样的患者群体，也是同样的适应症组，不过规模会扩大到150人，分成安慰剂组、低剂量组和高剂量组。初步计划把试验的主中心放在洛杉矶的西达-赛奈医疗中心。我们希望在大概一年半后启动这项试验，预计在2027年底或2028年初结束。如果这次试验成功，那将是我们的“ChatGPT时刻”。

如果我们真能看到患者的冠状动脉，本来堵了50%、80%的，结果在治疗后大幅下降，比如降到50%以下，那一定会引爆整个领域。到那时候，大型药企之间的竞标大战也会拉开帷幕，所有人都会为之震惊，开始认真投以关注，并意识到我们可以针对衰老的一个基本机制，逆转与衰老相关的一种根本性疾病。这正是我们所期待的时刻。

** 11:59📍 野心远不止心血管，大脑、眼睛、全身各个器官的衰老问题，理论上都能用同样的思路去解决**

在结束前我简单说一下我们药物的其他应用。我们也在做一些小型研发项目，比如中风康复、阿尔茨海默病，还有一些罕见病。同时我们也希望把这项技术，也就是环糊精和环糊精二聚体技术，应用到其他疾病靶点上，比如眼睛里积累的那些会引起黄斑变性的视黄醇类物质，其他的氧化固醇，还有其他潜在靶点。我们的技术其实也适用于一些跟衰老无关的领域，毕竟它是一项通用技术。所以我们觉得它可能在解药物过量、治疗像毒葛引起的皮疹这类问题上也会有价值。

我们真心希望能跟其他领域的专家开展合作。现在也已经有这些领域的专家主动联系我们，询问是否可利用我们的技术来解决他们面临的问题。我们也确实在积极寻找这样的合作伙伴和合作机会。同时我们也在找新思路，看看我们的技术还能靶向哪些东西。最好是分子比较小、疏水性的物质，比如分子量在1000道尔顿以内、疏水性比较强的物质，这样我们的技术就能发挥更好的作用。

我们搭建了一个强大的计算平台，可以将任何靶点输入其中，进行环糊精的建模，并预测能够与之结合的新型环糊精分子。因此，如果你们有想法，欢迎告诉我们，我们会尝试实现这些构想。我们还开发了一种新的AI训练算法，用我们已经跑过的上千次模拟数据去训练，希望未来就不用人类去想药物结构的方案了，我们只要把靶点输入进去，让算法给出最合适的药物方案，然后我们就能做个原型出来试一试。

我今天的分享就到这里，留出一些时间给大家提问。正如我之前所说的，如果你认为我们的药物可以在你的模型系统中使用，那就让我们合作吧。我们可以签署保密协议，我也可以给你寄送样品。如果你对投资感兴趣，欢迎来和我聊聊，我们目前正在进行新一轮融资，还需要一些资金来支持临床试验。

所以请大家跟我们打个招呼。如果没有在屏幕旁边的那12位优秀团队成员，以及一支小型的顾问和CRO团队的帮助，今天的一切成就都不可能实现。由衷感谢大家的支持。

好的，我们现在有几分钟可以提问。那我先问第一个问题。这些年来，有人报告环糊精在内耳存在毒性，可能会导致听力损失。那么你们的二聚体环糊精在这方面做过测试吗？

是的，谢谢你，Aubrey。这确实是我们非常关注的问题。事实证明，真正需要担心的其实是胆固醇。所以当我们把药物调成只针对7-酮胆固醇，耳毒性的问题就解决了。现在还有一些特别棒的体内工具，可以特别灵敏地检测耳毒性，也就是啮齿类动物的听力损伤。我们的药物治疗窗口会很宽。我们当然可以给啮齿动物超量用药让它们听力受损，但只要不超过那个阈值，不管给多少次药，都不会对听力有伤害。

好的，谢谢。7-酮胆固醇也可能来自食物，那你们的方案能清除这些食物中的7-酮胆固醇吗？

也许可以。我们确实打算启动一个新项目去验证这个想法。一般来说，吃进去的7-酮胆固醇并不危险。如果你的肝脏年轻健康，它会被很好地代谢掉。但如果不是，那可能就会有问题。在肝病的啮齿动物模型中，已经有一些这方面的证据了。所以我们想去研究一下，看能不能用7-酮胆固醇和肝病复制出这种情况，然后再用我们的药物去干预救回来。

我在以前的会议上看到过你们精彩的小鼠实验和计算数据以及正在开发的平台，真的非常兴奋。7-酮胆固醇确实是个很棒的靶点。但听上去它主要是人类的问题，而且你们要推向市场似乎会花很长时间，因为得应对一堆监管挑战、各种表格和流程。不过像兽医领域的一些公司，比如Rejuvenate Bio，就可以缩短这个过程。所以我想问，你们有没有跟兽医长寿领域的人聊过，比如做一个猫狗用的7-酮胆固醇药物，这样可能不用5到10年就能上市？

我们确实想过这个事，但还没有深入讨论过。如果现场有人来自相关机构，我很乐意和你们聊聊。关于猫狗的数据其实不多，它们本质上是食肉动物，很擅长代谢很多种胆固醇，所以目前也不清楚它们是否真的会有7-酮胆固醇的问题，也许有，但文献上没有数据。如果有人想合作，我们当然很愿意一起去研究。

好的，非常感谢。