E17 所谓的“延寿”可能只是假象♾️ Brian Kennedy：锐评生物黑客的迷思与抗衰的真实困境 | 他山之石

Brian Kennedy
他们跟我说，Brian，也许你可以不谈论现有的结果和数据，而是总结一下这个领域，并谈谈未解问题呢。我不是很确定这对我意味着什么，但我会尽力而为。我打算稍微遵循麦特 Valium 的思路给出一个概述。我将提出的一些未解问题在这次会议上已经讨论过，我认为这很好，也许这更像是一个总结，但这是一个富有成果的领域。希望我的演讲能延续之前的讨论。我仍然在做科学研究。

Brian Kennedy
我们非常关注干预措施和生物标志物。你在这次会议上已经听到了很多关于生物标志物的内容，也包括干预措施。我们非常感兴趣如何将干预措施结合起来，我稍后会对此有更多评论，还有如何个性化干预措施实验室大量使用各种动物模型，包括人类来解决这个问题。我想我会对此发表一点评论，我觉得这是一个我们需要关注的领域。在这个领域我们取得了巨大进展，我会将其归功于过去 10 到 15 年中的四个不同垂直领域。

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我们现在有很多干预措施。我同意麦特的看法，还有更多独特通路尚未发现，但已经有很多了。有很多诊断方法，这些可能是时钟，也包括衰老的标准标志物、身体功能、认知功能等个体标志物。我们有很多标志物。很快，我认为我们会有和蛋白质一样多的标志物，但目前还没有达到那一步。但你知道有些论文列出了 25 个甚至更多。我们还知道他们会导致的结果包括功能衰退结果和疾病。我认为在这个领域中，我们还不擅长垂直的连接这些标志物和疾病，这并不容易。所以我认为我们试图应对的挑战之一是如何选取一个特定的干预措施。我在这里用了 AKG 为例，但可以是任何东西找出哪些时钟和诊断方法受其影响，哪些通路最受影响，以及由此产生的关键结果是什么。我仍然将干预措施视为钥匙，诊断方法视为锁。我们需要找出哪把钥匙开哪把锁，一旦那些门打开，会出现什么生理结果，这并不总是那么容易在人类中测量衰老标志物并不容易，因为你受限于可以收集的样本类型。我仍然认为，打个比方，在血液中对于不同标志物的诊断方法并不理想，所以还有很多工作要做，但我们还是直接讲还有哪些未解决的问题吧。

Brian Kennedy
我把这些问题都随意列了下来，因为我的思维方式就是比较自由的，我想从最上面或最下面的一个问题开始，一直以来我在思考的一个大问题是，我们应该用自下而上的方法还是自上而下的方法来研究衰老？我之所以提这个，是因为这篇衰老支柱论文其实有点像那篇衰老标志论文的被遗忘的孩子。

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这篇论文大约在同一时间写成的。我被邀请撰写他，但并没有权利来选择这些支柱的定义。这篇文章来自美国国家老林研究所主办的一次会议，我们当时讨论了衰老的各个主题，并尝试把它们整合成综述。我主要的贡献是把这些部分用线条连接起来。因为我那时就觉得把这些支柱当作彼此独立的概念其实是不合理的，他们其实都是相互关联的，正如你可能猜到的，我倾向于从自上而下的角度来看待衰老。

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不过我认为就像麦特提到的那样，把每个支柱或标志单独处理，然后想象把它们拼在一起就能造出不死生物，这个概念其实是有问题的，因为我认为大多数延受干预都属于所谓的同步作用范畴。换句话说，一旦有一种方法能延长寿命，它几乎会同时影响所有支柱或标志物。当然，不同，干预可能对某些方面影响更大，但总体上它们都会改善多个领域。对实验室来说，这种结果非常好发表。你先证明某个干预能延寿，然后测试它对每个衰老标志的影响，结果多少都会有些改善。但从长远来看，我不确定这究竟能说明什么。我们也可以把这个概念应用到生物标志物上。

Brian Kennedy
有人认为我们需要尽可能细化测量系统性衰老指标或衰老时钟并不太有价值，关键是要知道每个器官在怎样衰老。如果你这么测，就会发现不同器官、不同个体的衰老速度都不同。但我仍然倾向于相信基于一种类似于器官网络互联的概念，身体中存在一个系统性过程来维持稳态，这个系统维持着我们的健康，因此拥有一个系统性衰老测量仍然很有价值。

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在我看来，当这个网络崩溃时，问题才真正出现，那时器官特异性的时钟或组织特异性指标才变得更有意义。当然，如果你有某种基因突变导致特定器官严重受损，那会在年轻时就引发疾病。但在大多数情况下，只要体内的稳态机制运作正常，你基本上是受到保护的。我之所以提到这个，是因为我好奇这在衰老研究中意味着什么。现在有越来越多的趋势朝向大型高经费的协作项目，我和很多实验室合作过，我喜欢合作，也不反对合作。但这也引出了一个问题，衰老研究中的发现究竟来自哪里？我们应该多大程度上支持那些独立思考甚至有点疯狂的个人想法，又该多大程度上集中力量共同解决大问题？显然，答案是一个比较折中的方案。

Brian Kennedy
我认为现在我们有点过于倾向大家齐心攻克衰老的理念，而我仍相信一些真正重要的突破可能来自某个我们从未听说过的小实验室，比如在俄亥俄的某个研究员默默做着他自己的小项目。我最近还在思考另一个问题，所谓寿命正常化效应和寿命延长效应之间是否真的存在区别？我们在 commute 论文中提出了这个概念。昨天大多数人可能都听了 Cameo 的报告。他指出动物模型中寿命过短的对照组是个大问题，当小鼠本身寿命偏短时，一个让他们延寿的干预最多只能说是寿命正常化，也就是说，它只是让他们恢复到正常水平，而不是真正延长寿命。相反，如果一种干预，例如雷帕霉素能让寿命显著超过一般合理范围，那它更可能是真正的寿命延长。这是区分不同抗衰老干预的一种有趣方式。但我们得问，这真的是两种不同现象吗？还是一个连续的效果？在人类研究中，许多干预可能主要影响的是中位寿命，那我们究竟是在延寿还是只是在归一化？是不是只是让那些生活方式不好的人通过干预被拉回他们的潜在寿命上限？这些干预中是否真的有能突破极限的？我认为这个问题仍然悬而未决。

Brian Kennedy
学界讨论已久，就像热量限制一样，过去人们一直在争论热量限制是否真的在延长寿命。因为在小鼠实验中，所谓正常饮食的饲料其实是高脂肪的，虽然不如我们通常说的高脂饮食那么极端，但脂肪含量仍然很高。然后你减少热量摄入，小鼠寿命就延长了。那么问题来了，我们究竟是在优化饮食，还是真正在延长寿命？我仍然认为这个问题还没有得到真正的答案，我们需要更深入的思考这两者之间是否真的存在区别。当然我并不反对寿命正常化这个概念，如果我们能让足够多的人寿命回归正常水平，那对人类健康已经是巨大的贡献。

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但我同样非常好奇，真正的寿命延长是否可行？如果可行，我们又该如何组合不同的干预措施？你们都知道那个人，我想他叫 Brian Johnson，我放这张幻灯片是因为他拍了一个节目叫 Dont die。起初我对看他没什么兴趣，但我得说大家都该去看，就为了一个原因。当 Vadem 在片中被提问时，他脸上的表情简直回票价。

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Vadem，如果你以后想玩扑克尔，请联系我，哈哈，现在我们看到有些人一次性组合十几甚至五十种干预方法，还以为这样就能长生不老。但我自己连在小鼠身上同时尝试两三种干预都觉得难，所以真正的问题是，我们是否有一种系统策略来做这种组合？我们能靠目前已知的干预措施把寿命推高到什么程度？这些问题目前仍是开放性的问题，没有答案。

Brian Kennedy
我们之前听到一些关于建模预测的研究，试图找出哪些干预可以协同作用。我认为这种方法非常令人兴奋，也非常契合这次会议的主题。我一点也不反对所谓生物黑客，实际上我支持这些个体自主决定自己的生活。人们有权学习科学知识，并在合理范围内对自己的健康做决定。如果 Brian Johnson 想随便尝试什么方法最后害了自己，那是他自己的问题。不过我还是有点担心，因为当你向数百万人推广某种方法，而其背后的科学依据并不扎实时，这就值得警惕。

Brian Kennedy
尽管如此，我必须承认，人们正在做的事情的确很有趣。这也引出了另一个问题，我们该如何判断哪种干预对哪类人有效？如今大家都在谈精准长寿。当你走进一些诊所时，他们会告诉你，我们会测量你的身体指标，然后给出个性化的延寿建议。我一点也不相信那目前是可行的，我认为目前唯一能做到个性化的方式是让人从某个方向开始持续监测他们的变化，然后在过程中不断调整，经过足够多次的随访，也许最终能达到某种程度的个体化方案。不过至少就我个人看来，目前还没有任何一种方法能让我们在基线时就判断出一个人需要什么样的精准干预，我不会。

Brian Kennedy
花太多时间讲这张幻灯片，因为我们已经谈过生物标志物，这张图显示的是两位个体在 80 天内多次测量自己的生物学年龄的结果，你可以看到就像 Matt 之前展示的那样，波动非常大，可重复性存在问题，尤其是商业检测，确实存在一些真实的波动，但我们人在争论这意味着什么。不同的衰老时钟之间重叠也很少，我接下来想重点讲一种时钟，并展示一些相关数据。我还想强调这些时钟有不同的用途，不同的应用场景决定你应该选择哪种时钟。

Brian Kennedy
举例来说，我们希望能在群体层面上测量生物学年龄，我们目前与新加坡的几位合作者做了一个研究，这些结果还尚未发表。我们测量了1万名不同年龄段的新加坡人用四种假计划时钟进行分析，结果非常有趣。我们也希望未来能把这些时钟作为干预研究的终点指标，但在个体层面上，测量某人的生物学年龄并理解其意义仍然非常具有挑战性。所以目前我相信这些始终在群体层面确实有价值，但在个人层面，他们的意义人值得怀疑。

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不过我认为第三点也非常重要，我们希望能拥有在临床实践中可操作的时钟。因为现在当你去看医生，病说我的 14 项假计划，结果显示我太老了。事实上，医生大多根本不了解 DNA 假计划，即使他们了解也会问，所以那我该怎么办？所以我想介绍一个我们尝试解决这个问题的时钟模型。这里的我们主要指 Jane Goober 和方Shane，我只是做了很小的贡献。他们的思路是用临床常规指标来建立一个时钟。这项研究几个月前发表在 HR aging 上，我待会展示一些数据，因为检在报告中没提到。

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临床参数的好处之一是它们的可重复性很高，比如测量糖化血红蛋白或低密度脂蛋白在全球不同实验室之间的重复性远高于测量 DNA 甲基化或蛋白质组学。我认为这个研究中有一个非常令人兴奋的部分，他们使用的是美国国家健康与营养调查的数据集，其中包括人口统计信息、体检数据和临床实验室指标，比如血压、LDL、血糖等。他们使用 1, 999 年的数据作为基线，用主成分分析法建立一个死亡率预测模型，并据此构建生物学年龄时钟，然后用下一年度的数据来验证预测死亡率的准确性。

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我接下来只展示几张图在这个测试案例中，我们观察的是 200 个月约 16 年半的生存率，从死亡风险中可以反推生物学年龄。图上展示的是当年美国国家健康与营养调查人群的生存曲线，红色代表心血管得分最高的25%，蓝色代表最低的25%。结果显示，这个临床试中预测死亡率的能力优于常用的动脉中央硬化心血管疾病风险评分。更重要的是，他预测生存率的能力也明显更强，这说明仅通过临床参数就能在一定程度上预测死亡风险。

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此外，我认为这个时钟还有两个最令人兴奋的意义。从这个数据集中，我们可以发现一些可能具有政策或临床可操作性的发现。我们很快就能筛选出那些指标最优的人群，而这种最优状态的比例会随着年龄下降。所谓最优，指的是所有临床指标都在参考范围内的人，数据集中。还有一类人，他们需要治疗，但没有得到治疗，我们知道他们在服用什么药，因此可以区分这些群体。于是这几类人有不同的预期寿命最优人群寿命最长，而需要治疗的人死亡率更高。我们也能计算他们的生物学年龄，并进一步细分最优人群。例如，有些最优人群是完全不吃药的，他们在 65 ~ 75 岁时去看医生，所有指标都很好，医生只会说，保持锻炼，你状态不错。

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还有一些人看起来也最优，但他们是靠吃药，比如降压药维持这些指标的。有趣的是，根据我们的时钟模型。这些吃药维持最优的人，生物学年龄更低，寿命更长，死亡率也更低。这说明及早通过药物让指标进入理想范围可能更有益，而不是等到问题严重时才开始治疗。第二个有趣的发现是，这些药物，比如他丁类和降压药，也许本身就是长寿药，因为他们不仅在阻止疾病进展，更是在保护整个生理网络，这是最新的数据，结果显示，这个临床参数时中在预测死亡率方面的表现甚至优于任何已知的甲基化时钟。它还可以预测认知评分、步行速度等功能性指标。我们还可以观察个体的主成分，每个成分都有实际意义。举个例子，有一位 72 岁的糖尿病患者，我们的模型预测他的生物学年龄是 88 岁，结果他五年后去世了。导致他年龄预测偏高的两个主成分是代谢和吸烟，而另一个健康人 72 岁时预测年龄只有 64 岁，实际活到了 91 岁。这说明我们可以从生物学年龄的预测中找到可操作的临床干预点，因为每个主成分都由可治疗的指标组成。

Brian Kennedy
好，我得加快一点了，因为时间快到了。接下来是标准化的问题，我们该如何核实在这个领域实现标准化？我认为这是一个开放性问题，在研究早期阶段，大家都在不同方向上探索，整个研究空间很大，不同团队采用各种策略，这种情况下你更有可能取得重大突破，因为探索范围广，但也更难获得结果。可重复性，因为大家做的事情都不一样。另一种做法是大家建立共识，形成统一的临床方案。例如某种标准的治疗流程，这也是我们未来在临床实践中想要达到的状态。但要注意，如果太早达成标准化，我们实际上只是在探索一个很小的空间，这虽然提高了重复性，但会牺牲创新与探索的广度。所以关键问题是我们目前在衰老生物标志物研究。

Brian Kennedy
临床干预研究以及小鼠衰老实验中究竟处于哪个阶段？我认为这些都是非常开放的问题，这并不是说我反对标准化，例如衰老生物标志物联盟就是很好的项目，他试图汇集研究者共同定义哪些指标能作为衰老标志，这非常有意义。但我也担心，我们不要走得太远太快，一旦太早规定该怎么做实验，我们可能就限制了探索的空间，错过了那些潜在的重大科学发现。

Brian Kennedy
另外，我还想谈谈这长寿诊所现在几乎在做你能想象到的一切，用各种方式，在各种不同的监管体系下进行，而且目前没有统一的标准化做法。尽管如此，我总体上仍然支持长寿诊所正在做的事情。我认为与他们合作收集数据，了解他们采用的方法和使用的生物标志物是非常重要的。所以我总体上是支持长寿诊所的，但从另一个角度看，这也是一种在诊所中进行的研究，这点很有意思，也值得我们认真思考未来该如何处理。

Brian Kennedy
最后我想总结几点，首先，近几年老龄化研究获得了大量资金支持，但这些资金主要集中在转化研究上，也就是如何提升健康寿命，如何将已有知识应用到实践中。这当然很好，但我们不能忘记，要真正从现在的状态迈向我们理想的目标，仍然需要基础发现型科学。生物学中最大的一些问题仍未解决，我们能否阻止衰老？能否延长最大寿命，能否逆转衰老，这些问题都需要依靠基础发现科学。但目前几乎没有机构在重点资助这类研究。相反，这类基础研究的资金正逐渐减少，我们必须对此采取行动。最后，我想以此做结。这是第一次老年学与物理学联合会议。那么我们还缺少了什么？我们是否应该让量子力学更多的参与进来？是否还有其他物理学分支？应该与老年学和衰老研究建立联系？如果你有想法，可以发邮件给我， Max 霍燕。我们会在今后的会议中考虑这些方向。毕竟这次会议的核心目标是建立一个跨领域的社区，我们不希望错过任何重要的领域，谢谢大家。